世界范圍內，越來越多的產后婦女正在接受低分子肝素預防靜脈血栓栓塞（VTE）。五項國家指南建議對大部分分娩婦女（包括大多數剖宮產）使用低分子肝素。其基本原理很簡單：妊娠期及產后婦女呈高凝狀態(tài)，可能會出現深靜脈血栓（DVT）和肺栓塞（PE）導致發(fā)病和死亡。然而，好的想法并沒有基于好的證據。靜脈血栓栓塞是一種罕見且難以預測的疾病，大多數病例發(fā)生在只有一個或根本不存在危險因素的患者身上。觀察性研究的相對風險已被轉化為風險評估模型，通過風險評估模型選擇患者接受低分子肝素。然而，風險因素是常見的，VTE卻是罕見的。

具有常見風險因素（如肥胖、年齡＞40歲、剖宮產）的婦女VTE絕對風險為0.2%或更低，風險評估模型顯示其陽性預測值非常低（0.13%）。每800名高危患者在沒有預防的情況下只有1名會發(fā)生VTE，低分子肝素在多大程度上可以預防VTE尚不清楚。沒有哪一種風險評估模型能在臨床實踐中得以驗證其有效性，也沒有隊列研究或實驗證據表明低分子肝素預防對大多數符合條件的患者有益。

美國婦產科學會（ACOG）及美國血液病學會（ASH）推出的指南對于肝素的血栓預防采取了更為保守態(tài)度，這與其他指南有所不同。因現有證據不足，兩個學會組織將低分子肝素的預防推薦僅限于少數有VTE病史或存在明確的血栓形成傾向患者，該部分患者的靜脈血栓栓塞風險為2–5%，對于此類人群低分子肝素的效用已得到廣泛認可。采用ASH和ACOG指南對于剖宮產術后有指征使用低分子肝素的患者比例不到1%，如按照英國指南預防的比例高達73%。

在沒有證據或專家共識的情況下，Lu等在2021年1月Obstetrics& Gynecology上發(fā)表的研究提供了急需指導。24000名女性隊列研究，在引入典型的風險評估模型前后，對低分子量肝素的利弊進行了評估。該研究成為第一項具有足夠統(tǒng)計能力來評估VTE、出血和傷口并發(fā)癥發(fā)生率微小差異的研究。存在明確血栓形成傾向或既往有VTE病史的婦女在引入風險評估模型前后均接受肝素治療，此類人群被排除在外。

分娩婦女接受低分子肝素預防的比例從1.2%增加到15.6%。VTE的發(fā)病率卻并沒有改變：引入風險評估模型之前11799例患者中有15例（0.13%）發(fā)生VTE，引入風險評估模型之后12430例患者中有16例（0.13%）發(fā)生VTE。然而，傷口血腫、非計劃手術和輸血的發(fā)生率顯著增加，分別為333、200和105例，增加了0.3%、0.5%和0.9%；總的來說，在引入該預防方案后有240名婦女受到額外傷害。在8000名剖宮產婦女中，接受低分子肝素的人數從2.6%增加到32.1%。VTE的發(fā)生率沒有變化（0.16%對0.25%），而傷口血腫、計劃外手術和輸血的發(fā)生率分別顯著增加了0.9%、1.0%和2.1%（需要額外傷害118、102和49人）。

這是產科風險評估模型在真實世界中表現的最佳證據。該項研究是在一個具有詳細電子病歷的中心執(zhí)行，數據質量很高。病例統(tǒng)計期間共有12名產婦死亡。但均非死于PE。這并不奇怪，因為只有不到1%的產科VTE可能會發(fā)展為致命的PE；這支持了先前的估計，即預防一次致死性PE需要對剖宮產術后進行肝素預防的人數為400000–1000000，考慮到本研究中在剖宮產術后接受低分子肝素的患者有4%出現傷口和出血并發(fā)癥，因此估計每預防一次PE死亡，預計將有16000至40000名婦女受到傷害。且樂觀的認為這些并發(fā)癥并沒導致死亡，衛(wèi)生經濟學成本效益尚不在估算之列。

從2003年到2006年，英國致命性PE發(fā)生率的下降被認為是寬泛使用低分子肝素拯救生命的證據，然而，這種規(guī)模的流行病學數據不足以說明更不能證明因果關系?？偹劳雎实倪m度降低可能與針對先前有血栓形成傾向或VTE病史婦女預防措施的改善有關，不一定是針對那些有普通危險因素婦女的預防導致，也可能是由于正常統(tǒng)計差異出現的變化。到2014年，致命性PE的發(fā)病率已增加到15/100萬，2000年前引入藥物預防措施之前一直保持不變。值得注意的是，從1955年到1982年，PE死亡人數減少了五倍（從80到15/100萬），這是由于孕產婦早期離床活動獲得的改善。

在循證醫(yī)學時代，低分子量肝素預防被廣泛使用，但卻沒有衡量其凈效益或危害，這一現象非常讓人驚訝。Cochrane評論員反復呼吁進行大規(guī)模隨機試驗。ASH在2018年得出結論，“由于缺乏適當的隨機研究和風險估計的不精確性，為具有臨床風險因素的產前或產后婦女提供預防措施的任何益處的證據力很低或極低。”

寬松的藥物預防倡導者認為隨機試驗不可行，因為低分子肝素的益處很小，所需的樣本量卻是巨大的。同時，還聲稱VTE的風險非常大，因此在沒有證據的情況下廣泛使用低分子肝素是合理的。這是荒謬且無意義的論據：VTE（PE）風險太小而無法檢測，同時帶來的危害太大而不計成本。

低分子量肝素的支持者們也將低分子量肝素的危害弱化到了最低，Lu等已經證明了這一點。在沒有隨機試驗的情況下，Lu等的該項大型隊列研究結果令人吃驚。在24000名患者的樣本量下，低分子量肝素預防VTE輕微下降的能力有限；但也沒有一種趨勢表明可能存在益處。但低分子肝素帶來的傷害卻具有統(tǒng)計學意義和臨床意義。這為低分子肝素的樂觀主義者帶來了反面證據。

鑒于低分子肝素帶來的傷害，小劑量乙酰水楊酸（阿司匹林）可能是一種更便宜、更容易管理的有吸引力的替代藥物。在骨科手術后越來越多地使用阿司匹林，而不是更有效的抗凝劑，對分娩婦女也可能有效。國際PARTUM（產后阿司匹林降低血栓栓塞發(fā)病率）正在進行隨機試驗，比較低劑量乙酰水楊酸和安慰劑對中度危險因素產后婦女的療效。無論是乙酰水楊酸還是低分子肝素，在指南批準之前，都需要證明藥物預防的安全有效性。

參考文獻：

1 .Kotaska A.Postpartum venous thromboembolism prophylaxis may cause more harm than benefit:a critical analysis of international guidelines through an evidence-based lens.BJOG 2018;125:1109–16. doi: 10.1111/1471-0528.15150

2. Ban L, Sultan AA,West J, Tata LJ, Riley RD, Nelson-Piercy C, et al. External validation of amodel to predict women most at risk of postpartum venous thromboembolism:maternity clot risk. Thromb Res 2021:S0049-3848(21)00360-1. doi:10.1016/j.thromres.2021.05.020

3 .Thromboembolismin pregnancy. ACOG Practice Bulletin No 196. American College of Obstetriciansand Gynecologists. Obstet Gynecol 2018;132:e1–17. doi: 10.1097/AOG. 0000000000002706

4 .Bates SM,Rajasekhar A, Middeldorp S, McLintock C, Rodger MA, James AH, et al. AmericanSociety of Hematology 2018 guidelines formanagement of venous thromboembolism: venous thromboembolism in the context ofpregnancy. Blood Adv 2018;2:3317–59.doi:10.1182/bloodadvances.2018024802

5. Lu MY, BlanchardCT, Ausbeck EB, Oglesby KR, Page MR, Lazenby AJ, et al. Evaluation of arisk-stratified, heparin-based, obstetric thromboprophylaxisprotocol. Obstet Gynecol 2021;138:530–8. doi: 10.1097/AOG.0000000000004521

6. Middleton P,Shepherd E, Gomersall JC. Venous thromboembolism prophylaxis for women at riskduring pregnancy and the early postnatal period. The Cochrane Database of SystematicReviews 2021, Issue 3. Art. No.: CD001689. doi: 10.1002/14651858.CD001689.pub

7. Friedman AM, D’Alton ME. Expert review:prevention of obstetric venous thromboembolism. Am J Obstet Gynecol 2021:S0002-9378(21)00548-2.doi: 10.1016/j.ajog.2021.05.004