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2022-02-09

生化藥(肝素類藥品)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提升與產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展研討會(huì)- 資訊

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肝素和低分子肝素在生產(chǎn)和質(zhì)控中運(yùn)用到許多技術(shù)手段,本文總結(jié)了研討班上各位專家為大家介紹的最新技術(shù)和應(yīng)用以及生產(chǎn)研發(fā)理念,供大家參考。

過程分析技術(shù)

    過程分析技術(shù)(PAT)定義為“通過在生產(chǎn)過程中及時(shí)測(cè)量起始物料與過程物料以及工藝的關(guān)鍵質(zhì)量與性能特性,并以確保成品質(zhì)量為目標(biāo)設(shè)計(jì)、分析與控制制造的系統(tǒng)。”

    過程分析技術(shù)(PAT)可以測(cè)量原材料、中間體與產(chǎn)品,測(cè)量可提供重要的數(shù)據(jù),以便于了解工藝變量對(duì)于基于化學(xué)、生物過程的影響方式。PAT為測(cè)量之前未知的中間體、機(jī)理與終點(diǎn)提供了機(jī)會(huì),可在研發(fā)、放大生產(chǎn)與制造過程中采用。過程分析技術(shù)可應(yīng)用于肝素類藥物在線質(zhì)量控制。

    近紅外光譜分析技術(shù)(NIR)具有快速、無損,連續(xù)對(duì)待測(cè)樣品成分進(jìn)行分析;分析效率高、成本低、測(cè)試重現(xiàn)性好;樣品不需預(yù)處理;通過光纖傳輸可以實(shí)現(xiàn)遠(yuǎn)程分析等優(yōu)點(diǎn)。近紅外光譜過程分析技術(shù)可以在物質(zhì)基礎(chǔ)、過程控制、體系設(shè)計(jì)三方面監(jiān)測(cè)藥品生產(chǎn)過程。通過建立研究對(duì)象的NIR分析模型,保證肝素的產(chǎn)品質(zhì)量。

融合酶技術(shù)及其應(yīng)用

·MBP-F/R融合蛋白用于生產(chǎn)不同的肝素酶可提高其產(chǎn)量、活性和穩(wěn)定性。

·Bacteroides thetaiotaomicron來源肝素酶I鏈接SUMO標(biāo)簽蛋白之后,不僅在產(chǎn)量方面帶來了很大的提高,而且很大幅度的提高了酶活力。

現(xiàn)代分離技術(shù)

(1)強(qiáng)陰離子交換技術(shù)。腸黏膜提取液中肝素鈉濃度很低,約~ 0.01% (w/w) ,用強(qiáng)陰離子交換樹脂可以從中高效捕獲肝素。

·SAX-HPLC 

    鍵合固定相是以高純度具有良好機(jī)械穩(wěn)定性的硅膠為基質(zhì),通過使用高純度鍵合試劑在硅膠上鍵合季銨強(qiáng)陰離子交換基團(tuán),具有季銨和苯基官能團(tuán)的混合化學(xué)結(jié)構(gòu)。這種強(qiáng)陰離子交換相與疏水的混合模式可以為多種有機(jī)化合物如芳香族或脂肪族羧酸和磺酸等提供高效和高選擇性的分離。

    應(yīng)用范圍:

粗品肝素質(zhì)控OSCS  (crude heparin control of OSCS)

肝素鑒別項(xiàng)目      (heparin identity)

依諾肝素1,6-脫水結(jié)構(gòu) 

(1,6 anhydro derivatives of enoxaparin )

雙糖組成測(cè)定輔助確定肝素種屬來源

(confirmation of species origin of heparin)

(2)弱陰離子交換層析用于低分子肝素的純化

(3)金屬清除劑Metal Scanvengers

(4)陶瓷膜過濾

有助于保留肝素的活性、減少樹脂毒化、可以將雜蛋白回收利用減少排污。

指紋圖譜分析

建立了多中心切割二位色譜/質(zhì)譜(Multiple-heart-cut-two-dimensional LC-Q / TOF-MS)方法并進(jìn)行了一維色譜的穩(wěn)定性,選擇2D列,選擇切環(huán)大小,切割位置的研究來對(duì)該方法進(jìn)行確證。低分子量肝素指紋圖譜在一定意義上可以反應(yīng)產(chǎn)品間的一致性。

自動(dòng)化設(shè)備

·肝素效價(jià)測(cè)定的全自動(dòng)液體處理系統(tǒng),消除了測(cè)量人員不同引起的誤差。

·全自動(dòng)化96通道移液系統(tǒng),用于低分子肝素活性測(cè)定,時(shí)間精確,批間差異極小,殘留試劑量可控且一致,完全無氣泡,完美滿足高精密度和耐用性要求。

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