近年來,一提到抗凝藥物,業(yè)內(nèi)津津樂道的毫無意外會(huì)是利伐沙班、阿哌沙班、達(dá)比加群酯等小分子化學(xué)藥物,但在實(shí)際臨床應(yīng)用方面,肝素、低分子肝素卻仍然是多年來使用率較高的抗凝藥物,占較高比例的抗凝藥物市場(chǎng)份額,具有難以替代的地位。而低分子肝素臨床療效優(yōu)于肝素,更為不爭事實(shí),且在已上市的眾多低分子肝素藥物當(dāng)中,依諾肝素鈉憑借其上市多年的療效優(yōu)勢(shì)和一直保持重磅級(jí)別以上的銷售額,絕對(duì)堪稱肝素類藥物中的翹楚。
依諾肝素鈉,最初由法國Rhone-Poulenc Rorer(后與德國Hoechst合并組建賽諾菲)開發(fā),是由豬腸粘膜提取的肝素鈉,經(jīng)酯化后得到的肝素芐基酯鈉衍生物,再通過堿裂解生成的低分子量肝素鈉。結(jié)構(gòu)上,由許多復(fù)雜的未定性的低聚糖組成。按照目前了解,大部分的低聚糖在糖鏈的非還原末端具有4-烯醇吡喃糖酸,在糖鏈的還原末端具有1,6-脫水結(jié)構(gòu)占全部糖的15~25%。
依諾肝素鈉的重均分子量在3800~5000之間,分子量<2000的低聚糖質(zhì)量百分比在12~20%之間,分子量2000~8000的低聚糖質(zhì)量百分比在68~82%,按干品計(jì)每毫克抗Xa因子的效價(jià)在90~125IU,抗Xa與抗IIa的比值在3.3~5.3之間。
依諾肝素鈉,是由母代肝素通過苯甲酯β-消除、化學(xué)裂解后的低分子肝素,其活性位點(diǎn)為獨(dú)特的1,6-脫水環(huán)狀二環(huán)結(jié)構(gòu),使其具有區(qū)別于其他低分子肝素的藥理學(xué)特性。依諾肝素通過與抗凝血酶III(AT-III)結(jié)合,催化滅活凝血因子IIa、Xa、IXa、XIa和XIIa,其中,主要通過抑制Xa發(fā)揮抗凝作用。
低分子肝素,對(duì)Xa、IIa的作用主要是與分子鏈長度相關(guān),通常肝素的分子鏈達(dá)到18個(gè)糖單位以上,同時(shí)具有滅活I(lǐng)Ia和Xa的作用,而大多數(shù)低分子肝素的分子鏈多數(shù)少于18個(gè)糖單位,滅活Xa的作用更強(qiáng),而對(duì)凝血因子IIa的作用較小。因此,依諾肝素鈉平均分子量4500Da抗Xa/IIa比值為41,顯著高于普通肝素平均分子量15000Da。
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