值得注意的是，臨床使用中，低分子量肝素存在血小板減少癥（HIT）的風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)機(jī)體針對(duì)肝素-血小板因子4（platelet factor 4，PF4）復(fù)合物或低分子肝素-PF4復(fù)合物產(chǎn)生抗體時(shí)，可能引發(fā)不可逆的血小板聚集、減少，甚至是血栓形成，這將嚴(yán)重威脅患者生命安全。[6]

?????低分子肝素中的雜質(zhì)可能作為免疫激動(dòng)劑或通過(guò)影響低分子肝素與PF4的相互作用等方式增強(qiáng)低分子肝素的免疫原性。雜質(zhì)包括肝素中存在的天然雜質(zhì) （包括殘留蛋白、核酸、脂質(zhì)等）和工藝相關(guān)雜質(zhì)。 ?????

為保證低分子肝素制劑的療效以及安全性，需從源頭進(jìn)行全程嚴(yán)格控制。肝素原料始于屠宰場(chǎng)收集的豬腸黏膜。每一批次的肝素都必須從供應(yīng)鏈循跡排查，以確保每一支肝素產(chǎn)品都能夠追溯到屠宰場(chǎng)甚至養(yǎng)殖場(chǎng)。同時(shí)為了確保原料來(lái)源是豬，還需要采取qPCR方法進(jìn)行檢測(cè)篩查，以控制可能的的牛、羊等其他來(lái)源肝素的污染。

肝素制劑行業(yè)具有較高的技術(shù)壁壘，在從肝素粗品提純到肝素原料藥的過(guò)程中，技術(shù)工藝和質(zhì)量控制水平是關(guān)鍵因素。由于低分子肝素類產(chǎn)品對(duì)生產(chǎn)環(huán)境、工藝和設(shè)備等要求較高以及嚴(yán)格的監(jiān)管等因素，低分子肝素生產(chǎn)商高度集中在龍頭企業(yè)中，新進(jìn)入者較少。

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