世界范圍內(nèi)，越來越多的產(chǎn)后婦女正在接受低分子肝素預(yù)防靜脈血栓栓塞（VTE）。五項國家指南建議對大部分分娩婦女（包括大多數(shù)剖宮產(chǎn)）使用低分子肝素。其基本原理很簡單：妊娠期及產(chǎn)后婦女呈高凝狀態(tài)，可能會出現(xiàn)深靜脈血栓（DVT）和肺栓塞（PE）導(dǎo)致發(fā)病和死亡。然而，好的想法并沒有基于好的證據(jù)。靜脈血栓栓塞是一種罕見且難以預(yù)測的疾病，大多數(shù)病例發(fā)生在只有一個或根本不存在危險因素的患者身上。觀察性研究的相對風(fēng)險已被轉(zhuǎn)化為風(fēng)險評估模型，通過風(fēng)險評估模型選擇患者接受低分子肝素。然而，風(fēng)險因素是常見的，VTE卻是罕見的。
具有常見風(fēng)險因素（如肥胖、年齡＞40歲、剖宮產(chǎn)）的婦女VTE絕對風(fēng)險為0.2%或更低，風(fēng)險評估模型顯示其陽性預(yù)測值非常低（0.13%）。每800名高危患者在沒有預(yù)防的情況下只有1名會發(fā)生VTE，低分子肝素在多大程度上可以預(yù)防VTE尚不清楚。沒有哪一種風(fēng)險評估模型能在臨床實踐中得以驗證其有效性，也沒有隊列研究或?qū)嶒炞C據(jù)表明低分子肝素預(yù)防對大多數(shù)符合條件的患者有益。
美國婦產(chǎn)科學(xué)會（ACOG）及美國血液病學(xué)會（ASH）推出的指南對于肝素的血栓預(yù)防采取了更為保守態(tài)度，這與其他指南有所不同。因現(xiàn)有證據(jù)不足，兩個學(xué)會組織將低分子肝素的預(yù)防推薦僅限于少數(shù)有VTE病史或存在明確的血栓形成傾向患者，該部分患者的靜脈血栓栓塞風(fēng)險為2–5%，對于此類人群低分子肝素的效用已得到廣泛認(rèn)可。采用ASH和ACOG指南對于剖宮產(chǎn)術(shù)后有指征使用低分子肝素的患者比例不到1%，如按照英國指南預(yù)防的比例高達(dá)73%。
在沒有證據(jù)或?qū)＜夜沧R的情況下，Lu等在2021年1月Obstetrics& Gynecology上發(fā)表的研究提供了急需指導(dǎo)。24000名女性隊列研究，在引入典型的風(fēng)險評估模型前后，對低分子量肝素的利弊進(jìn)行了評估。該研究成為第一項具有足夠統(tǒng)計能力來評估VTE、出血和傷口并發(fā)癥發(fā)生率微小差異的研究。存在明確血栓形成傾向或既往有VTE病史的婦女在引入風(fēng)險評估模型前后均接受肝素治療，此類人群被排除在外。
分娩婦女接受低分子肝素預(yù)防的比例從1.2%增加到15.6%。VTE的發(fā)病率卻并沒有改變：引入風(fēng)險評估模型之前11799例患者中有15例（0.13%）發(fā)生VTE，引入風(fēng)險評估模型之后12430例患者中有16例（0.13%）發(fā)生VTE。然而，傷口血腫、非計劃手術(shù)和輸血的發(fā)生率顯著增加，分別為333、200和105例，增加了0.3%、0.5%和0.9%；總的來說，在引入該預(yù)防方案后有240名婦女受到額外傷害。在8000名剖宮產(chǎn)婦女中，接受低分子肝素的人數(shù)從2.6%增加到32.1%。VTE的發(fā)生率沒有變化（0.16%對0.25%），而傷口血腫、計劃外手術(shù)和輸血的發(fā)生率分別顯著增加了0.9%、1.0%和2.1%（需要額外傷害118、102和49人）。
這是產(chǎn)科風(fēng)險評估模型在真實世界中表現(xiàn)的最佳證據(jù)。該項研究是在一個具有詳細(xì)電子病歷的中心執(zhí)行，數(shù)據(jù)質(zhì)量很高。病例統(tǒng)計期間共有12名產(chǎn)婦死亡。但均非死于PE。這并不奇怪，因為只有不到1%的產(chǎn)科VTE可能會發(fā)展為致命的PE；這支持了先前的估計，即預(yù)防一次致死性PE需要對剖宮產(chǎn)術(shù)后進(jìn)行肝素預(yù)防的人數(shù)為400000–1000000，考慮到本研究中在剖宮產(chǎn)術(shù)后接受低分子肝素的患者有4%出現(xiàn)傷口和出血并發(fā)癥，因此估計每預(yù)防一次PE死亡，預(yù)計將有16000至40000名婦女受到傷害。且樂觀的認(rèn)為這些并發(fā)癥并沒導(dǎo)致死亡，衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)成本效益尚不在估算之列。
從2003年到2006年，英國致命性PE發(fā)生率的下降被認(rèn)為是寬泛使用低分子肝素拯救生命的證據(jù)，然而，這種規(guī)模的流行病學(xué)數(shù)據(jù)不足以說明更不能證明因果關(guān)系?？偹劳雎实倪m度降低可能與針對先前有血栓形成傾向或VTE病史婦女預(yù)防措施的改善有關(guān)，不一定是針對那些有普通危險因素婦女的預(yù)防導(dǎo)致，也可能是由于正常統(tǒng)計差異出現(xiàn)的變化。到2014年，致命性PE的發(fā)病率已增加到15/100萬，2000年前引入藥物預(yù)防措施之前一直保持不變。值得注意的是，從1955年到1982年，PE死亡人數(shù)減少了五倍（從80到15/100萬），這是由于孕產(chǎn)婦早期離床活動獲得的改善。
在循證醫(yī)學(xué)時代，低分子量肝素預(yù)防被廣泛使用，但卻沒有衡量其凈效益或危害，這一現(xiàn)象非常讓人驚訝。Cochrane評論員反復(fù)呼吁進(jìn)行大規(guī)模隨機(jī)試驗。ASH在2018年得出結(jié)論，“由于缺乏適當(dāng)?shù)碾S機(jī)研究和風(fēng)險估計的不精確性，為具有臨床風(fēng)險因素的產(chǎn)前或產(chǎn)后婦女提供預(yù)防措施的任何益處的證據(jù)力很低或極低?！?br/>
寬松的藥物預(yù)防倡導(dǎo)者認(rèn)為隨機(jī)試驗不可行，因為低分子肝素的益處很小，所需的樣本量卻是巨大的。同時，還聲稱VTE的風(fēng)險非常大，因此在沒有證據(jù)的情況下廣泛使用低分子肝素是合理的。這是荒謬且無意義的論據(jù)：VTE（PE）風(fēng)險太小而無法檢測，同時帶來的危害太大而不計成本。
低分子量肝素的支持者們也將低分子量肝素的危害弱化到了最低，Lu等已經(jīng)證明了這一點。在沒有隨機(jī)試驗的情況下，Lu等的該項大型隊列研究結(jié)果令人吃驚。在24000名患者的樣本量下，低分子量肝素預(yù)防VTE輕微下降的能力有限；但也沒有一種趨勢表明可能存在益處。但低分子肝素帶來的傷害卻具有統(tǒng)計學(xué)意義和臨床意義。這為低分子肝素的樂觀主義者帶來了反面證據(jù)。
鑒于低分子肝素帶來的傷害，小劑量乙酰水楊酸（阿司匹林）可能是一種更便宜、更容易管理的有吸引力的替代藥物。在骨科手術(shù)后越來越多地使用阿司匹林，而不是更有效的抗凝劑，對分娩婦女也可能有效。國際PARTUM（產(chǎn)后阿司匹林降低血栓栓塞發(fā)病率）正在進(jìn)行隨機(jī)試驗，比較低劑量乙酰水楊酸和安慰劑對中度危險因素產(chǎn)后婦女的療效。無論是乙酰水楊酸還是低分子肝素，在指南批準(zhǔn)之前，都需要證明藥物預(yù)防的安全有效性。
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